Сюжет кампании напоминает классические образцы космического вестерна. В течение четырёх лет после событий последней войны Зерги не нападали на поселения терранов и протоссов и о них не было никакой информации: все разведывательные корабли, отправленные на планету Чар, исчезали, так и не доложив о том, что видели(судя по всему, не успевали перед гибелью). Таким образом, Терраны и Протоссы могли лишь догадываться о том, чем занималась Сара Керриган — новая предводительница Зергов — в течение стольких лет.
Действие игры начинается на планете Мар Сара, где Джим Рейнор начинает восстание против Доминиона. Там он встречает своего старого знакомого, Тайкуса Финдли, который получил свободу в обмен на работу в организации «Фонд Мёбиуса». Тайкус рассказывает, что Доминион и фонд ищут артефакты пришельцев, и предлагает Рейнору работать на фонд, который выдает вознаграждение людям, нашедшим их. На Мар Саре они перехватывают у Доминиона первый артефакт, но неожиданно на планету нападают зерги. Тайкус, Рейнор и его люди успевают покинуть Мар Сару и узнают, что зерги под предводительством Королевы Клинков начали наступление на Доминион. Рейнор продолжает искать артефакты, по ходу дела выполняя другие миссии, и захватывает старого робота-адъютанта, в памяти которого хранится запись приказа Менгска о включении пси-эмиттеров — устройств, привлекающих зергов — над бывшей столицей Конфедерации, Тарсонисом. Захватив межгалактический телеканал UNN, Рейнор пускает в эфир эту запись, что поднимает бунт на многих планетах и сильно расшатывает верность граждан императору.
Неожиданно во время полета на крейсере Гиперионе Рейнор встречает Зератула, которому открылась страшная правда — некая сила вскоре уничтожит всех живых существ во Вселенной. Зератул рассказал, что первым такое будущее увидел Сверхразум зергов и нашел единственное спасение в лице Королевы Клинков.
Добыв последний артефакт и прибыв в точку встречи с кораблями «Фонда Мёбиуса», Рейнор натыкается на три крейсера Доминиона, в том числе и флагман императора. Рейнор идет на абордаж, желая встретить и убить Арктура Менгска, но неожиданно для себя он встречает наследника трона Доминиона — принца Валериана Менгска. Тот рассказывает, что является хозяином «Фонда Мёбиуса» и нанял его для поиска артефактов. Чтобы окончательно убедить Рейнора и перетянуть его на свою сторону, Валериан сказал, что он может дать Рейнору шанс спасти Сару Керриган. И, хотя союзники Рейнора ждали от него продолжения в восстании против Доминиона, он решает отправиться на Чар. В ходе ожесточенной битвы терраны побеждают и задействуют артефакт. К Керриган возвращается человеческий облик, но она чуть было не становится жертвой Тайкуса, который, как оказалось, по приказу Арктуруса Менгска хотел убить её в обмен на свободу. Но Рейнор спасает её, прикрыв от пули своим скафандром, и стреляет в Тайкуса. Кампания заканчивается тем, как Рейнор идет по Чару вместе с Керриган на руках.